Estando en la universidad, Harry Burns y Sally Albright se conocen fortuitamente cuando ella se ofrece para llevarle en su coche en un viaje, y entablan una conversación sobre la amistad entre personas de diferente sexo. La charla acaba en discusión, pero entre ellos nace algo especial. Así pasan los años, convertidos en un hombre y una mujer que se han pasado mucho tiempo intentando averiguar cómo seguir siendo amigos. Sin embargo, Harry tiene una firme creencia: que dos personas de sexo opuesto no pueden ser simplemente amigos; la relación siempre acaba en la cama o en el altar.