Clifford, el gran perro rojo es una película familiar en la que Emily Elizabeth, una chica de secundaria que vive con su madre, conoce a un rescatador mágico de animales.
Este le regala un pequeño cachorro rojo. Lo que no esperaba es que al despertarse se iba a encontrar con un sabueso gigante de tres metros que iba a ocupar buena parte de su pequeño apartamento de Nueva York.
Mientras su madre se encuentra de viaje de negocios, Emily y su divertido pero impulsivo tío Casey se embarcan en una aventura por Nueva York.